肝硬化是全球高发病率和死亡率的重大疾病，50%-70%的患者会并发肝性脑病（HE），经历令人困惑的”脑内系统崩溃”：认知障碍、行为异常甚至昏迷，严重影响生活质量。传统认为代谢废物——氨的过度积累是HE发生的主要致病机制，但临床发现氨水平与HE发作（严重程度）并不总是相关，且部分治疗效果与氨无关，这表明还有其他因素参与HE的发病。近年来，研究发现肠道菌群及其代谢产物可影响大脑功能，肝脏通过门静脉接收并代谢肠道来源的神经毒素，“肠-肝-脑”轴在HE发生中起重要作用。
基于这个背景，南方医科大学周宏伟、广州医科大学高杰、东南大学祁小龙及南方医科大学陈金军共同通讯在Nature Medicine在线发表题为“The gut–brain axis underlying hepatic encephalopathy in liver cirrhosis”的研究论文，通过构建肠-脑模块分析肝硬化宏基因组数据，发现特定肠道菌群基因（如PDC基因）增加与HE相关，结合多组学数据并通过动物模型和临床样本验证了其机制，为寻找HE的治疗靶点和预测标志物提供了新思路。
技术路线
研究结果
1. 聚焦单胺合成与R.gnavus菌
为了探索微生物与大脑的相互作用，研究首先构建了112个“肠道-大脑模块”（GBM），每个GBM对应于一种特定的神经活性化合物的合成或降解过程。基于肝性脑病（HE）的慢性发病机制，研究将这些预测的GBM应用于四个肝硬化宏基因组数据集。结合单变量统计结果以及随机效应荟萃分析，发现单胺合成模块的效应最为显著。
芳香族L-酸脱羧酶（AADC）是单胺合成关键酶。AADC在肠道微生物中主要存在于Ruminococcus gnavus等细菌中。研究人员为筛选肠道微生物中的AADC，发现有20种酶可把芳香族氨基酸转化为单胺。新鉴定的AADC序列扩展了PDC存在范围。而肝硬化患者宏基因组数据显示，PDC基因显著增加，特别是Ruminococcus gnavus和Tyzzerella nexilis的苯丙氨酸脱羧酶（Phenylalanine Decarboxylase，PDC）。这表明Ruminococcus gnavus来源的PDC可能是肝硬化中单胺合成增加的关键酶。
图1. 在各国肝硬化患者中，R.gnavus衍生的PDC基因丰度增加
2. R.gnavus驱动肝硬化患者脑内苯乙胺（PEA）的积累
研究者将R. gnavus引入无菌小鼠肠道，用PDC基因突变株（Rg-Mu）作对照。确认R. gnavus通过PDC活性诱导单胺合成。
分析血清样本发现，Rg-WT使门静脉单胺水平升高，经肝脏后PEA水平大幅降低，显示肝脏有强PEA代谢能力。下腔静脉PEA水平高于无菌小鼠，但大脑中无差异，推测肝脏和血清中的MAO-B活性防止PEA在大脑过度积累。
肝硬化小鼠中，肝脏和血清MAO-B活性显著降低，致使PEA在大脑病理性积累，肝硬化患者也存在MAO-B活性下降的情况。这些结果揭示了“肠道-肝硬化-大脑” 轴的存在，表明肝硬化时R. gnavus增加会使PEA在大脑积累，可能引发神经毒性。
图2. 当肝硬化导致MAO-B活性降低时，R.gnavus会导致脑中PEA的病理性积聚
3. R.gnavus诱导肝硬化小鼠HE样行为
研究者继续在肝硬化模型中研究R. gnavus的神经毒性作用（图3a）。使用旷场实验和莫里斯水迷宫实验评估小鼠行为，结果显示，仅R. gnavus定植小鼠出现扑翼样震颤和更高昏迷比例，表明其引发类似HE症状。
进一步分析R. gnavus定植后大脑皮层和海马的神经表型，发现星形胶质细胞和小胶质细胞病理变化与HE患者大脑特征相似，表明R. gnavus诱导了神经毒性和类似HE的症状。
图3. R.gnavus通过PDC在肝硬化小鼠中诱导HE样综合征
4. PDC和PEA介导肝硬化中的R.gnavus神经毒性
研究团队将突变菌株Rg-Mu单一定植到肝硬化小鼠中，发现其无法诱导大脑PEA积累、焦虑样行为、记忆障碍、昏迷及神经病理学变化，由此确定PDC酶活性对R. gnavus的神经毒性至关重要。研究从22240种分子中筛选出77种潜在的PDC抑制剂，其中(S)-α-FMT（PDCI）抑制效率最高，在动物模型中，PDCI显著减轻了R. gnavus引起的大脑PEA积累和神经毒性。研究还发现R. gnavus通过提升大脑PEA水平诱导神经毒性，PEA单克隆抗体可阻断该作用，灌胃PEA给肝硬化小鼠证实其具有剂量依赖性神经毒性。综上，PEA是R. gnavus诱导神经毒性的关键代谢产物，PDC及其产物PEA是潜在治疗靶点。
图4. 靶向PDC减轻了HE患者粪便微生物群引起的神经毒性
5. 靶向PDC或PEA可降低HE微生物群神经毒性
研究团队将健康对照（HC）和HE供体的粪便微生物群移植到肝硬化无菌（GF）小鼠中。结果显示，HE供体的微生物群可诱导小鼠大脑中苯乙胺（PEA）积累，并表现出焦虑样行为和记忆障碍。神经病理学检查发现，HE供体微生物群诱导的星形胶质细胞肿胀和小胶质细胞激活。此外，通过PDC抑制剂或PEA抗体处理，可显著减轻HE微生物群的神经毒性。这些结果表明，HE患者的粪便微生物群可通过PDC-PEA通路诱导神经毒性，且PDC和PEA是潜在的治疗靶点。
6. HE粪便微生物群诱导皮质特异性神经元损伤
研究者对接受健康对照、HE及PDCI处理的HE粪便微生物群的肝硬化小鼠的大脑皮层、海马和纹状体进行mRNA测序。结果显示，HE患者微生物群主要影响大脑皮层基因表达，PDCI治疗可使异常基因恢复正常。功能分析表明，miceHE中神经炎症相关基因上调，其可复制人类HE患者转录特征。细胞特异性分析揭示了HE患者微生物群诱导的皮层特异性神经元损伤是典型病理特征。
图5. 皮质特异性神经元损伤是HE粪微生物诱导神经毒性的标志
7. TIPS后高血清PEA水平与HE风险增加有关
收集103名参与者（40名HE患者、41名无HE的肝硬化患者、22名健康个体）的粪便和血清样本。结果显示，肝硬化患者与对照组肠道微生物组成差异显著，HE患者中R. gnavus显著富集，PDC基因丰度从健康个体到HE患者线性增加，HE患者血清PEA水平显著升高。相关性分析表明，HE发生、血清白蛋白水平与PEA水平显著相关，R. gnavus来源的PDC基因丰度与PEA水平强正相关。
前瞻性队列研究纳入60名接受经颈静脉肝内门腔静脉分流术（transjugular intrahepatic portosystemic shunt, TIPS）的患者，发现基线血清PEA水平与TIPS后3个月内HE发作显著相关，高PEA水平使HE发作风险增7倍。综上，R. gnavus的PDC是HE患者PEA水平升高的关键因素，血清PEA水平可能是TIPS术后HE发作的预警标志物。
图6. 血清PEA水平与粪便PDC编码基因丰度相关，基线PEA水平高与TIPS后HE风险增加有关
总结
本研究发现肝硬化患者肠道微生物群中，瘤胃球菌（Ruminococcus gnavus）的苯丙氨酸脱羧酶（PDC）基因显著增加，在肝性脑病（HE）患者中更高。肠菌R. gnavus可使肝硬化小鼠大脑积累苯乙胺（PEA），引发焦虑、记忆障碍等类似HE的症状，且PDC在这一神经毒性过程中起关键作用，代谢物PEA是重要介质。临床研究证实HE患者粪便中R. gnavus富集，血清PEA水平升高，接受经颈静脉肝内门体分流术（TIPS）的患者中，基线血清PEA水平高的人群术后3个月内发生HE的风险增加7倍。研究结果揭示了R. gnavus及PDC-PEA途径在HE发病机制中的重要作用，为其防治提供潜在靶点。
参考文献
The gut–brain axis underlying hepatic encephalopathy in liver cirrhosis. Nature Medicine. 2025
请扫描二维码阅读原文
绘谱帮你测
肠道菌群代谢物在各类疾病机制研究中的热点层出不穷，在肠菌的代谢物里挖宝已成为获得基础科研-疾病临床转化高水平成果的不二秘诀。麦特绘谱公司经典产品——宏代谢Q200涵盖短链脂肪酸、中长链脂肪酸、胆汁酸、氨基酸、苯基和苄基衍生物、吲哚、碳水化合物等菌群相关代谢物，并可提供动物实验-多组学一站式服务和菌群-代谢关联分析。
麦特绘谱开创性地搭建了医学领域高端代谢组学技术平台，覆盖了非靶向-全定量-代谢流等全方位的高端医学代谢组解决方案，同时全面布局微生物组学、转录组学和蛋白质组学等多组学技术服务，已成为全球多组学研究者的优选合作伙伴。麦特绘谱已为数百家三甲医院、科研院所和企业提供多组学一站式整体解决方案，协助客户与合作伙伴发表SCI文章500+篇，累计影响因子5000+，平均IF＞10，涵盖Cell, Science, Nature, Cancer Cell, Signal Trans-duction and Targeted Therapy, Nature Biotechnology, Cell Metabolism等顶级期刊。